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诺奖问答| 2022 年诺贝尔化学奖授予点击化学和生物正交化学，有哪些信息值得关注？******

　　相比起今年诺贝尔生理学或医学奖、物理学奖的高冷，今年诺贝尔化学奖其实是相当接地气了。

　　你或身边人正在用的某些药物，很有可能就来自他们的贡献。

　　2022 年诺贝尔化学奖因「点击化学和生物正交化学」而共同授予美国化学家卡罗琳·贝尔托西、丹麦化学家莫滕·梅尔达、美国化学家巴里·夏普莱斯（第5位两次获得诺贝尔奖的科学家）。

　　一、夏普莱斯：两次获得诺贝尔化学奖

　　2001年，巴里·夏普莱斯因为「手性催化氧化反应[1] [2] [3]」获得诺贝尔化学奖，对药物合成（以及香料等领域）做出了巨大贡献。

　　今年，他第二次获奖的「点击化学」，同样与药物合成有关。

　　1998年，已经是手性催化领军人物的夏普莱斯，发现了传统生物药物合成的一个弊端。

　　过去200年，人们主要在自然界植物、动物，以及微生物中能寻找能发挥药物作用的成分，然后尽可能地人工构建相同分子，以用作药物。

　　虽然相关药物的工业化，让现代医学取得了巨大的成功。然而随着所需分子越来越复杂，人工构建的难度也在指数级地上升。

　　虽然有的化学家，的确能够在实验室构造出令人惊叹的分子，但要实现工业化几乎不可能。

　　有机催化是一个复杂的过程，涉及到诸多的步骤。

　　任何一个步骤都可能产生或多或少的副产品。在实验过程中，必须不断耗费成本去去除这些副产品。

　　不仅成本高，这还是一个极其费时的过程，甚至最后可能还得不到理想的产物。

　　为了解决这些问题，夏普莱斯凭借过人智慧，提出了「点击化学（Click chemistry）」的概念[4]。

　　点击化学的确定也并非一蹴而就的，经过三年的沉淀，到了2001年，获得诺奖的这一年，夏普莱斯团队才完善了「点击化学」。

　　点击化学又被称为“链接化学”，实质上是通过链接各种小分子，来合成复杂的大分子。

　　夏普莱斯之所以有这样的构想，其实也是来自大自然的启发。

　　大自然就像一个有着神奇能力的化学家，它通过少数的单体小构件，合成丰富多样的复杂化合物。

　　大自然创造分子的多样性是远远超过人类的，她总是会用一些精巧的催化剂，利用复杂的反应完成合成过程，人类的技术比起来，实在是太粗糙简单了。

　　大自然的一些催化过程，人类几乎是不可能完成的。

　　一些药物研发，到了最后却破产了，恰恰是卡在了大自然设下的巨大陷阱中。

　　　夏普莱斯不禁在想，既然大自然创造的难度，人类无法逾越，为什么不还给大自然，我们跳过这个步骤呢？

　　大自然有的是不需要从头构建C-C键，以及不需要重组起始材料和中间体。

　　在对大型化合物做加法时，这些C-C键的构建可能十分困难。但直接用大自然现有的，找到一个办法把它们拼接起来，同样可以构建复杂的化合物。

　　其实这种方法，就像搭积木或搭乐高一样，先组装好固定的模块（甚至点击化学可能不需要自己组装模块，直接用大自然现成的），然后再想一个方法把模块拼接起来。

　　诺贝尔平台给三位化学家的配图，可谓是形象生动[5] [6]：

　　夏普莱斯从碳-杂原子键上获得启发，构想出了碳-杂原子键（C-X-C）为基础的合成方法。

　　他的最终目标，是开发一套能不断扩展的模块，这些模块具有高选择性，在小型和大型应用中都能稳定可靠地工作。

　　「点击化学」的工作，建立在严格的实验标准上：

　　反应必须是模块化，应用范围广泛

　　具有非常高的产量

　　仅生成无害的副产品

　　反应有很强的立体选择性

　　反应条件简单(理想情况下，应该对氧气和水不敏感)

　　原料和试剂易于获得

　　不使用溶剂或在良性溶剂中进行(最好是水)，且容易移除

　　可简单分离，或者使用结晶或蒸馏等非色谱方法，且产物在生理条件下稳定

　　反应需高热力学驱动力（>84kJ/mol）

　　符合原子经济

　　夏尔普莱斯总结归纳了大量碳-杂原子，并在2002年的一篇论文[7]中指出，叠氮化物和炔烃之间的铜催化反应是能在水中进行的可靠反应，化学家可以利用这个反应，轻松地连接不同的分子。

　　他认为这个反应的潜力是巨大的，可在医药领域发挥巨大作用。

　　二、梅尔达尔：筛选可用药物

　　夏尔普莱斯的直觉是多么地敏锐，在他发表这篇论文的这一年，另外一位化学家在这方面有了关键性的发现。

　　他就是莫滕·梅尔达尔。

　　梅尔达尔在叠氮化物和炔烃反应的研究发现之前，其实与“点击化学”并没有直接的联系。他反而是一个在“传统”药物研发上，走得很深的一位科学家。

　　为了寻找潜在药物及相关方法，他构建了巨大的分子库，囊括了数十万种不同的化合物。

　　他日积月累地不断筛选，意图筛选出可用的药物。

　　在一次利用铜离子催化炔与酰基卤化物反应时，发生了意外，炔与酰基卤化物分子的错误端（叠氮）发生了反应，成了一个环状结构——三唑。

　　三唑是各类药品、染料，以及农业化学品关键成分的化学构件。过去的研发，生产三唑的过程中，总是会产生大量的副产品。而这个意外过程，在铜离子的控制下，竟然没有副产品产生。

　　2002年，梅尔达尔发表了相关论文。

　　夏尔普莱斯和梅尔达尔也正式在“点击化学”领域交汇，并促使铜催化的叠氮-炔基Husigen环加成反应（Copper-Catalyzed Azide–Alkyne Cycloaddition），成为了医药生物领域应用最为广泛的点击化学反应。

　　三、贝尔托齐西：把点击化学运用在人体内

　　不过，把点击化学进一步升华的却是美国科学家——卡罗琳·贝尔托西。

　　虽然诺奖三人平分，但不难发现，卡罗琳·贝尔托西排在首位，在“点击化学”构图中，她也在C位。

　　诺贝尔化学奖颁奖时，也提到，她把点击化学带到了一个新的维度。

　　她解决了一个十分关键的问题，把“点击化学”运用到人体之内，这个运用也完全超出创始人夏尔普莱斯意料之外的。

　　这便是所谓的生物正交反应，即活细胞化学修饰，在生物体内不干扰自身生化反应而进行的化学反应。

　　卡罗琳·贝尔托西打开生物正交反应这扇大门，其实最开始也和“点击化学”无关。

　　20世纪90年代，随着分子生物学的爆发式发展，基因和蛋白质地图的绘制正在全球范围内如火如荼地进行。

　　然而位于蛋白质和细胞表面，发挥着重要作用的聚糖，在当时却没有工具用来分析。

　　当时，卡罗琳·贝尔托西意图绘制一种能将免疫细胞吸引到淋巴结的聚糖图谱，但仅仅为了掌握多聚糖的功能就用了整整四年的时间。

　　后来，受到一位德国科学家的启发，她打算在聚糖上面添加可识别的化学手柄来识别它们的结构。

　　由于要在人体中反应且不影响人体，所以这种手柄必须对所有的东西都不敏感，不与细胞内的任何其他物质发生反应。

　　经过翻阅大量文献，卡罗琳·贝尔托西最终找到了最佳的化学手柄。

　　巧合是，这个最佳化学手柄，正是一种叠氮化物，点击化学的灵魂。通过叠氮化物把荧光物质与细胞聚糖结合起来，便可以很好地分析聚糖的结构。

　　虽然贝尔托西的研究成果已经是划时代的，但她依旧不满意，因为叠氮化物的反应速度很不够理想。

　　就在这时，她注意到了巴里·夏普莱斯和莫滕·梅尔达尔的点击化学反应。

　　她发现铜离子可以加快荧光物质的结合速度，但铜离子对生物体却有很大毒性，她必须想到一个没有铜离子参与，还能加快反应速度的方式。

　　大量翻阅文献后，贝尔托西惊讶地发现，早在1961年，就有研究发现当炔被强迫形成一个环状化学结构后，与叠氮化物便会以爆炸式地进行反应。

　　2004年，她正式确立无铜点击化学反应（又被称为应变促进叠氮-炔化物环加成），由此成为点击化学的重大里程碑事件。

　　贝尔托西不仅绘制了相应的细胞聚糖图谱，更是运用到了肿瘤领域。

　　在肿瘤的表面会形成聚糖，从而可以保护肿瘤不受免疫系统的伤害。贝尔托西团队利用生物正交反应，发明了一种专门针对肿瘤聚糖的药物。这种药物进入人体后，会靶向破坏肿瘤聚糖，从而激活人体免疫保护。

　　目前该药物正在晚期癌症病人身上进行临床试验。

　　不难发现，虽然「点击化学」和「生物正交化学」的翻译，看起来很晦涩难懂，但其实背后是很朴素的原理。一个是如同卡扣般的拼接，一个是可以直接在人体内的运用。

「　　点击化学」和「生物正交化学」都还是一个很年轻的领域，或许对人类未来还有更加深远的影响。（宋云江）

　　参考

　　https://www.nobelprize.org/prizes/chemistry/2001/press-release/

　　Pfenninger, A. Asymmetric Epoxidation of Allylic Alcohols: The Sharpless Epoxidation[J]. Synthesis, 1986, 1986(02):89-116.

　　Rao A S . Addition Reactions with Formation of Carbon–Oxygen Bonds: (i) General Methods of Epoxidation - ScienceDirect[J]. Comprehensive Organic Synthesis, 1991, 7:357-387.

　　Kolb HC, Finn MG, Sharpless KB. Click Chemistry: Diverse Chemical Function from a Few Good Reactions. Angew Chem Int Ed Engl. 2001 Jun 1;40(11):2004-2021.

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/popular-chemistryprize2022.pdf

　　https://www.nobelprize.org/uploads/2022/10/advanced-chemistryprize2022.pdf

　　Demko ZP, Sharpless KB. A click chemistry approach to tetrazoles by Huisgen 1,3-dipolar cycloaddition: synthesis of 5-acyltetrazoles from azides and acyl cyanides. Angew Chem Int Ed Engl. 2002 Jun 17;41(12):2113-6. PMID: 19746613.

如何应对新冠后心理问题？山东省卫健委印发方案******

　　为贯彻落实党中央、国务院决策部署，进一步发挥中医药在新型冠状病毒感染医疗救治中的特色优势，改善新冠病毒感染后人群易出现的情志、心理问题，1月10日，山东省卫健委印发了《山东省新型冠状病毒感染中西医结合身心调适方案》，其全文如下。

　　山东省新型冠状病毒感染

　　中西医结合身心调适方案

　　针对非重点人群的早期新冠病毒感染者，轻、中、重型病例可参照《新型冠状病毒感染诊疗方案（试行第十版）》《山东省新型冠状病毒肺炎中医药防治方案（2022优化第二版）》《山东省新型冠状病毒感染“乙类乙管”阶段中西医结合医疗救治工作手册》中推荐的中成药或中药协定方进行治疗，重型及危重型病例出现精神心理病变时可联合急诊、重症医学科及精神心理科医师会诊。轻、中度病例出现身心病症时，在中医整体观念指导下，根据情志病的标本缓急，选择方药穴位心理治疗，身心共调。

　　一、中医调适方案

　　（一）方药调适。

　　《新型冠状病毒感染诊疗方案（试行第十版）》《山东省新型冠状病毒肺炎中医药防治方案（2022优化第二版）》及《山东省新型冠状病毒感染“乙类乙管”阶段中西医结合医疗救治工作手册》协定方基础上，推荐辨证加选药物，口服和熏鼻并用。

　　1．焦虑恐惧，胆小梦惊，紧张自汗，辨证加选防风10g、贯众9g、茯神21g、制百合15g、制远志9g、北沙参15g、五味子6g。

　　2．情绪低落，忧思叹息，气短乏力，咽喉不爽，辨证加选柴胡6g、郁金15g、姜半夏9g、厚朴6g、紫苏12g、茯神24g、制远志15g、薄荷9g。

　　3．失眠心烦，梦多惊悸，头眩呕恶，食少痰多，辨证加选清半夏9g、陈皮9g、茯苓15g、枳实9g、竹茹9g、黄连3g、制远志9g、柏子仁15g。

　　4．入睡困难，心烦咽干，心悸多梦，头晕耳鸣，腰膝酸软，潮热盗汗，辨证加选黄连9g、黄芩12g、白芍15g、阿胶9g、鸡子黄2枚。

　　5．夜间难寐，昼日神倦，纳食减少，心下痞满，神情恍惚，辨证加选清半夏9g、秫米30g、茯神24g、柏子仁18g、神曲12g。

　　6．疫邪劳复，心神不安者，疫邪已退，脉证俱平，梳洗沐浴，多言妄动，发热，前证复起，脉不沉实。辨证选方茯神24g、酸枣仁15g、当归9g、制远志9g、桔梗21g、白芍9g、生地黄15g、陈皮15g、龙眼肉9g、甘草6g。

　　7．养神定志颗粒。在新冠病毒感染中医临证中，根据疾病阶段疫病与情志病症的标本缓急，辨证选用养神定志颗粒方药，形志共调，防治康一体，既可以有效缓解患者的焦虑、恐惧、紧张、失眠等情志异常，又能减轻瘟疫外感兼以清利头目症状，达到躯体与心理、生理同步康复之目的。

　　功能主治：补益肝胆，坚志助勇，兼以清利头目之效。用于新冠病毒感染过程中，或对某种事物或特殊环境应激过度，产生异常强烈的焦虑、恐怖、回避、不寐。症见畏恐易惊，紧张自汗，睡眠不宁，多梦，冲动易怒，手足欠温，头目不利等证候者。

　　用法用量：餐后温水冲服。4－14岁，一次1袋；14－18岁，一次2袋，一日2次；18岁以上成人，一次4－5袋，一日2次；或遵医嘱。

　　（二）针灸外治。

　　1．针灸

　　虚证用补法，实证用泻法。

　　（1）惊证应急。针刺，泻水沟、内关、神门、少商；留针30分钟，每日一次。

　　（2）焦虑恐惧。针刺，泻内关、合谷、行间、风池穴，补神门、肾俞、太溪；留针30分钟，每日一次。

　　（3）疫后头痛。针刺，泻风池、风府、列缺、支沟、太冲；留针30分钟，每日一次。艾灸，风池、太阳穴；每次40分钟，隔日一次。

　　（4）疫后神倦乏力。针刺，补中脘、下脘、气海、关元，太溪、足三里；留针30分钟，每日一次。艾灸，神阙、足三里；每次40分钟，隔日一次。

　　（5）疫后胸闷憋气。针刺，泻内关、太冲、神门、膻中穴、膈俞穴、补足三里穴、中府穴；留针30分钟，每日一次。艾灸，膏肓、肺俞；每次40分钟，隔日一次。

　　（6）疫后失眠。针刺，平补平泻神门、内关、百会、四神聪；留针30分钟，每日一次。

　　2．耳穴压豆

　　（1）焦虑恐惧。取穴心、肾、脑、神门、皮质下、肝；每次按压3分钟，每日3次。

　　（2）孤独抑郁。取穴心、交感、皮质下、神门、肝、脾、肾；每次按压3分钟，每日5次。

　　（3）疫后头痛。取穴枕、膀胱、肾、神门、交感、皮质下、头痛1穴；每次按压3分钟，每日5次。

　　（4）疫后神倦乏力。取穴肝、脾、肺、三焦、内分泌；每次按压3分钟，每日5次。

　　（5）疫后胸闷憋气。取穴心、肺、肝、肾、神门、胸椎、交感；每次按压3分钟，每日5次。

　　（6）疫后失眠。取穴神门、心、脾、肾、皮质下、枕、交感、内分泌、神经衰弱点；每天自行按压2～3次，每次每穴30秒。

　　上述治疗隔日进行1次，5次为1个疗程。

　　3．香薰。紫苏叶、贯众、艾叶、款冬花各60克，煎汤薰蒸或香囊佩戴。

　　二、心理调适方案

　　积极沟通，增强信心，坚定意志；支持引导为主；配合情志疏导，语言劝说，释疑解惑，澄心静默，暗示从欲，移精变气；八段锦，太极拳，志意调适音乐疗法，劳逸结合；必要时精神科会诊。

　　1．呼吸调节法

　　当出现不良情绪时，闭上眼睛，深吸气，然后把气慢慢呼出来；再深呼气……如此持续几个循环，呼吸会变得平稳，人也平静下来。

　　2．转移法

　　将注意力从消极情绪的事情上转移开，去看看书，听听音乐等，或者想想曾经让自己开心的事情，就会积极起来。

　　3．拍手法

　　手掌心相对，简单的拍来拍去，却是有名的“声纳气功”。通过疏通经络，震荡脉气，加强血液循环，从而提高人体免疫功能。

　　4．正念冥想

　　有意识地将注意力投注于当前内在或外部的体验上，并不加评判地接受自我调节的方法，让身心放松。

　　如抑郁、焦虑等不适情绪持续存在，不要沮丧，及时向心理热线及专业医生寻求帮助。

　　三、西医调适方案

　　感染新冠病毒后出现意识障碍（谵妄）、失眠、精神病性症状、情绪症状和行为紊乱等精神症状，必要时可考虑使用镇静催眠药、抗精神病药、抗抑郁药等对症治疗。

　　1．伴发焦虑、失眠症状时，劳拉西泮、奥沙西泮、艾司唑仑、咪达唑仑和阿普唑仑等苯二氮 类镇静安眠药作为首选。

　　2．急性创伤经历的患者建议选用具有抗组胺作用的抗抑郁药（如多塞平6－12mg）或抗精神病药（如喹硫平6－12mg）镇静催眠。

　　3．呼吸抑制患者伴发的入睡困难、夜间易醒或早醒，首选佐匹克隆和右佐匹克隆等抗焦虑和致肌肉松弛作用弱的非苯二氮类药物。

　　4．抑郁情绪严重者可出现强烈的自杀企图和行为，要及时给予抗抑郁药治疗。伴有明显焦虑、失眠，早期可联合苯二氮类药物；伴有明显迟滞、缺乏动力的患者，可选择5－羟色胺和去甲肾上腺素再摄取抑制剂（SNRIs），伴有失眠的患者，可选择曲唑酮或米氮平晚上服用。

　　（文图：赵筱尘 巫邓炎）